access_time veröffentlicht 28.06.2017

Chronische myeloische Leukämie: Imatinib

Prof. Dr. med. Antoine de Torrenté

Und anderswo ...? (online first)

Chronische myeloische Leukämie: Imatinib

28.06.2017

Fragestellung

Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Neoplasie. Sie ist durch das Philadelphia-Chromosom gekennzeichnet, welches durch die Translokation t(9;22) entsteht. Dadurch bildet sich ein Fusionsgen, dessen Genprodukt eine Tyrosinkinase ist. Dieser Mechanismus wurde von Brian Druker entdeckt, dem es gelang, die Erkrankung zu reproduzieren, indem er die Tyrosinkinase in hämatopoetische Stammzellen von Mäusen einschleuste. Schliesslich gewann er das Unternehmen Novartis (damals CIBA-Geigy), das bereits einige Substanzen zur Hemmung der Tyrosinkinase synthetisiert hatte, zur Zusammenarbeit: Dies war die Geburtsstunde von Imatinib. Eine erste Phase-2a-Studie lieferte äusserst ermutigende Ergebnisse. Anschliessend wurde mit IRIS eine Phase-3-Studie durchgeführt, in der man 400 mg Imatinib täglich mit der herkömmlichen Behandlung mittels Interferon-α und Cytarabin verglich. Nach 18 Monaten war bei >76% der Pat. unter Imatinib ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (0 Philadelphia-Chromosom) zu verzeichnen, gegenüber 14,5% unter Standardtherapie. Wie sieht es 10 Jahre später aus?

Methode

Die Patienten waren 18–70 Jahre alt und litten an Philadelphia+-CML. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 400 mg Imatinib täglich oder die Standardbehandlung. Nach 6 Monaten war bei fehlendem vollständigen hämatologischen Ansprechen (>20 Leukozyten × 10⁹/l) oder Nebenwirkungen der Interferon-Therapie ein Gruppenwechsel möglich. Nach 7 Jahren erhielten alle Patienten nur noch Imatinib. Primärer Endpunkt waren das Überleben ohne CML-Manifestationen (Blastenkrise, fehlendes hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen) oder Tod.

Resultate

Zwischen 2000 und 2012 wurden 1106 Patienten rekrutiert, 553 pro Gruppe. Das mediane Follow-up betrug 10,9 Jahre. 48% der Pat. unter Imatinib nahmen dieses bis zum Studienende ein, gegenüber 1,3% unter Standardbehandlung. Aufgrund der hohen Wechselrate von der Standard- in die Imatinib-Gruppe und der kurzen Zeitspanne der «klas­sischen» Behandlung werden nachfolgend ­ausschliesslich die Resultate der Imatinib-Gruppe aufgeführt: Die 10-Jahres-Überlebensrate betrug 83,3% und bei 82,8% kam es zu einem vollständigen zytogenetischen Ansprechen.

Probleme und Kommentar

Während des 10-jährigen Follow-up hatte Imatinib keine weiteren Nebenwirkungen als im ersten Jahr zur Folge, d.h. Bauchschmerzen bei 0,4% der Patienten. 7% hatten (durch die Behandlung bedingte?) Herzprobleme und bei 11% trat ein zweiter gut- oder bösartiger Tumor auf. Diese Entwicklung ist ein gutes Beispiel für die spektakulären Resultate von Grundlagenforschung in Verbindung mit pharmakologischer Forschung, durch welche die faktische Heilung einer früher innerhalb weniger Jahre tödlich verlaufenden Erkrankung möglich wurde. Heute gibt es weitere Inhibitoren der Tyrosinkinase, die CML auslöst, von denen zwei bereits genehmigt wurden: Nilotinib und Dasatinib, die anscheinend noch bessere Resultate zeigen. Derzeit fragt man sich, ob die Behandlung endgültig abgesetzt werden kann, was einer vollständigen Heilung entspräche. Es wird vermutet, dass fast ⅓ der Patienten mit vollständigem zytogenetischen Ansprechen nach 12 und mehr Monaten, die 6 Jahre lang behandelt wurden, die Behandlung absetzen könnte. Ein Erfolg, der eindeutig die Wichtigkeit der Grundlagenforschung für den medizinischen Fortschritt aufzeigt.

Einziger Wermutstropfen: Donald Trump wird das Forschungsbudget zugunsten einer Erhöhung des Verteidigungsbudgets beschneiden. Wir wussten ja bereits, dass er dumm und gefährlich ist, aber nicht in welchem Masse …

Hochhaus A, et al. N Engl J Med. 2017;376:917–27.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609324

Prof. Dr. med. Antoine de Torrenté

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